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硝基咪唑类药物代谢和毒理学

[db:作者] / 2022-12-21 00:00

16.1.2 代谢和毒理学

  

16.1.2.1 体内代谢过程

  

本类药物主要代谢途径和代谢产物是由咪唑环C2上的甲基被氧化成羟甲基,如DMZ和RNZ的代谢物相同,均为HMMNI,异丙硝唑代谢为IPZOH,MNZ代谢产物为MNZOH。代表性药物的代谢途径与主要代谢产物见图16-1。

  

  

图16-1 代表性药物的代谢途径与主要代谢产物

  

口服MNZ吸收迅速,其生物利用度为60%~100%,在1~2h内达到峰浓度,仅少量与血浆蛋白结合,血浆蛋白结合率低于20%。消除半衰期:犬4.5h,马1.5~3.3h,母鸡4.5~4.9h。一次给药可维持12h,广泛分布全身组织,可以进入血脑屏障,在脓肿及肝脓胸部位可达到有效浓度。小鼠口服吸收迅速,几乎完全吸收,可以通过胎盘进入胎儿体内,乳汁浓度是血液浓度一半,消除半衰期11h,主要通过肾脏排泄,胆汁和粪便排泄较少。MNZ在肝脏经细胞色素P-450代谢,吸收后药物代谢率为30%~60%,主要代谢途径是羟化、两个侧链氧化和葡萄糖醛酸结合;次要代谢途径是硝基还原和咪唑环断裂。侧链氧化后形成乙醇或乙酸。动物体内代谢产物主要为硫酸和葡萄糖苷酸结合的MNZ和MNZOH,其次为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸、1-(β-羟乙基)-2-羧基-5-硝基咪唑等七种物质。MNZ主要经尿排出体外,以药物原形形式排出的占6%~18%,MNZOH占24%~28%,2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸占12%~20%,1-(β-羟乙基)-2-羧基-5-硝基咪唑占8%~12%,14%的剂量经粪便排出体外,经由粪便排出时被肠微生物活化为活性中间体。研究表明,MNZOH也会被微生物活化,有些情况下比母体活性更高12.4。

  

TNZ口服,经胃肠道吸收较好,2h达到血药峰值。单剂口服2g,血药峰浓度为40~50μg/mL;24h为11~19ug/ml;72h仍可检出1μg/mL。Tin为12~14h,生物利用度超过90%。TNZ在体内各组织内的分布可达到有效浓度并能有效地通过血脑屏障,脑脊液/血液药物浓度比率可达88%,血浆蛋白结合率为12%。TNZ半衰期较MNZ长。火鸡和猪口服DMZ吸收率大于75%,主要经肝脏代谢,组织药物浓度肝脏>肾脏>肺脏>脾脏>脂肪>肌肉。72h内90%药物经肾脏、粪便和呼吸排出;猪排泄较慢,7天排泄75%。代谢物包括醇代谢物HMMNI和N-去甲基代谢物2-甲基-5硝基咪唑。组织样品中DMZ原药浓度低于其醇式代谢物,N-去甲基代谢物极少。毒性较大的代谢物有MNICA和HMMNI。RNZ在火鸡和猪体内的代谢产物有3种,包括HMMNI、1-甲基-2-羟甲基-5-乙酰氨咪唑和1-甲基-氨基甲酰氧甲基-5-乙酰氨咪唑,其主要的代谢产物是HMMNI,与DMZ代谢物相同。

  

16.1.2.2 毒理学与不良反应

  

体内外实验证实,硝基咪唑类药物有遗传毒性、致畸和可疑致癌作用。体外染色体畸变试验(CHO细胞)表明,MNZ可使CHO细胞畸变率明显提高,并存在一定的剂量反应关系。体内骨髓微核试验结果表明小鼠微核率明显高于空白对照组。研究发现,MNZ对大鼠辜丸有毒性作用,MNZ可明显增加雌性小鼠淋巴肿瘤发生。繁殖试验表明MNZ可增加F1代小鼠肿瘤的发生,对F2代影响不明显。TNZ对肺炎克氏柠檬酸菌、大肠杆菌K12在浓度为0.1~1.0mol/L/时,其突变率为自发突变的3~4倍,对中国地鼠V79肺细胞无致突变性,仅在3/4 LD50剂量时,多染红细胞中的微核数高于正常对照组。大鼠、小鼠口服TNZ后,对胎仔无致畸影响。以SCE试验( cell proliefration kinetics,CPK)测定TNZ对基因的损伤,结果表明TNZ体外实验(人血培养)存在基因毒性和细胞毒性。

  

16.1.3 最大允许残留限量

  

由于硝基咪唑类药物含有的硝基杂环结构具有细胞诱变性,从而导致具有致癌作用和潜在的致畸作用,已引起了临床的高度重视,可食性动物组织中药物残留问题受到世界各国的关注。目前,硝基咪唑类药物在大多数国家被禁止使用,或对其使用进行严格限制。欧盟已禁止RNZ、MNZ、IPZ、DMZ作为兽药和饲料添加剂使用;美国食品与药物管理局(FDA)也禁止DMZ和其他硝基咪唑类药物的使用;2003年加拿大公布了新条例,由于缺乏结合残留物的毒性信息,而取消所有硝基咪唑作为兽药在食品动物中的使用;日本肯定列表制度规定该类药物在动物源性食品中不得检出;我国农牧发[2002]号文件《食品动物禁用的兽药及其它化合物清单》中也规定了在食品动物中禁用DMZ、MNZ和RNZ。